Кіріспе

Фармацевтикалық өндіріс процесінде еріткіштер API синтезінің, экстракцияның, тазартудың және тұжырымдау процестерінің көптеген аспектілерінде кеңінен қолданылады. Алайда, егер бұл органикалық еріткіштер соңғы өнімнен толығымен жойылмаса, «қалдық еріткіштер» пайда болады. Кейбір еріткіштердің уыттылығы, канцерогендігі немесе денсаулыққа басқа ықтимал қауіптері бар, сондықтан фармацевтикалық препараттардағы қалдық еріткіштердің құрамын қатаң бақылау пациенттердің дәрілік заттарының қауіпсіздігін қамтамасыз етудің негізгі буыны ғана емес, сонымен қатар фармацевтикалық препараттардың сапасын басқарудың маңызды бөлігі болып табылады.

Бас кеңістігін талдау кезінде үлгі қыздыруға арналған арнайы контейнерде мөрленеді, сондықтан ұшқыш компоненттер контейнер үстіндегі газ кеңістігіне шығарылады, содан кейін бұл газ талдау үшін газ хроматографына енгізіледі. Қарапайым болып көрінетін бұл қадамның сенімділігі мен дәлдігі негізінен негізгі тұтынылатын материалға - бас кеңістігі флакондарына байланысты.

Қалдық еріткіштерді талдау әдістеріне шолу

Әртүрлі токсикологиялық қасиеттері бар фармацевтикалық препараттарда болуы мүмкін қалдық еріткіштердің алуан түрлілігін талдау және бақылау кезінде олардың ықтимал қауіптеріне қарай жіктеу және басқару қажет. Халықаралық сараптамадан өткен жіктеу ескертулері қалдық еріткіштерді келесі үш санатқа жіктейді:

1. 1-сынып: Тыйым салынған еріткіштер

Өндіріс процесінде күшті канцерогенді және қоршаған ортаға қауіп төндіретін бензол, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, төрт хлорлы көміртек және т.б. Шектер өте қатаң бақыланады және әдетте ppm деңгейінде немесе одан да төменірек есептеледі.

2. 2-сынып: Шектеулі бақылауға жататын еріткіштер

Оның ішінде толуол, ацетонитрил, DMF, изопропил спирті және т.б. Бұл еріткіштердің жасы белгілі бір шектерде қолайлы, бірақ олар әлі де белгілі бір токсикологиялық қауіптерге ие. Шектер ADI негізінде белгіленеді және әдетте қатаң бақылауды қажет етеді.

3. 3-сынып: Уыттылығы төмен еріткіштер

Оларға этанол, пропанол, этилацетат және т.б. жатады, олардың адам үшін уыттылығы төмен және әдетте фармацевтикалық препараттар үшін тәуліктік қабылдау 50 мг дейін қауіпсіз болып саналады.

Осы қалдық еріткіштердің түрі мен мазмұнын дәл анықтау үшін газ хроматографиясы (ГХ) қазіргі уақытта ең негізгі аналитикалық әдіс болып табылады, оның жоғары сезімталдық, жоғары бөлу тиімділігі және ұшқыш қосылыстарға қолдану мүмкіндігі бар, ол іздерді анықтау үшін қалдық еріткіш талдауының талаптарына жауап береді.

Метеорологиялық хроматографияның әртүрлі инъекциялық режимдерінің ішінде фармацевтикалық препараттардағы қалдық еріткіштерді анықтауда headspace инъекция технологиясы кеңінен қолданылады. Тиісті температураға дейін қыздырылған, бөтелкедегі бөтелкеге тығыздалған үлгіні сүю арқылы бөтелкедегі газ кеңістігіне үлгінің ұшпалануындағы еріткіш болып табылады, содан кейін кеңістіктен талдау үшін ГК-ға жалға алынған газдың белгілі бір көлемін алу.

Бас кеңістігін тамақтандырудың артықшылықтары мыналарды қамтиды:

• Үлгіні алдын ала өңдеу қысқартылған: күрделі еріткішті экстракциялау немесе сұйылту операциялары қажет емес және үлгілерді тығыздалған камерада тікелей қыздыруға болады;
• Жақсартылған қайталану және тұрақтылық: қыздыру температурасы мен уақытын дәл бақылай отырып, үлгінің құбылмалылығы тұрақты болады, операциялық қателерді азайтады;
• Ластануды немесе колоннаның зақымдалуын болдырмау: хроматография жүйесіне тек газ бөлігі ғана енгізіледі, бұл колонна мен детекторға ұшпайтын компоненттердің кедергісін айтарлықтай төмендетеді.
• Автоматтандырылған талдау үшін қолайлы: бас кеңістігінің инъекция жүйесі жоғары өткізу қабілеттілігін анықтау қажеттіліктеріне сай келетін автоүлгілеушіге біркелкі қосылуы мүмкін.

Дегенмен, тұрақты және сенімді үлгі контейнері, бас кеңістігінің флакондары үлгінің ұшқыштық әрекетін және тығыздау әсерін басқарып қана қоймай, сонымен қатар соңғы талдау нәтижелеріне тікелей әсер ететін бас кеңістігін тиімді және дәл талдау үшін өте қажет.

Бас кеңістігі флакондарының анықтамасы және әсерлері

Бас кеңістігіндегі сынамаларды алу әдісінде үлгіні қыздыру және ұшпалау және газ кеңістігін алу процесі екеуі де ауа өткізбейтін контейнерлер сияқты бас кеңістігіндегі флакондарда орын алады, бірақ бұл қарапайым болып көрінеді, бірақ бас кеңістігі флакондарының дизайны мен өнімділігі бүкіл аналитикалық процестің сенімділігіне шешуші әсер етеді.
Бас кеңістігі флакондары газ хроматографиясында бас кеңістігіне инъекцияға арналған үлгі көлемі болып табылады. Оның типтік құрылысы келесі бөліктерден тұрады:

Бөтелке: әдетте 10 мл, 20 мл немесе одан да үлкен көлемде қол жетімді, жоғары температураға жақсы төзімді және химиялық инерттілігі жоғары боросиликатты шыныдан жасалған;

Бөтелкені ашу/жіп: негізінен стандартты 20 мм саңылау, алюминий қалпақшалары мен автосынамалау жүйелеріне жарамды;

Қақпақ: әдетте бөтелкенің тығыздығын қамтамасыз ету үшін сәйкес материалдан басылады;

Тығыздауыш: PTFE және силикон композиттік материал құрамы бар, жақсы жоғары температураға төзімділігі және химиялық инерттілігі, ағып кетпестен бірнеше рет пункция сынамаларына төтеп бере алады.

Headspace бөтелкесінің негізгі рөлі жабық, инертті және бақыланатын ортаны қамтамасыз ету болып табылады, қыздыру жағдайында үлгідегі ұшпа еріткіштерді газ кеңістігінің үстіндегі бөтелке әдісі, бастапқы үлгідегі еріткіш концентрациясының өкілі газ тепе-теңдігін қалыптастыру.

Атап айтқанда, оның рөлі келесі аспектілерде көрінеді:

Тығыздау кепілдігі: қыздыру немесе демалу процесінде үлгінің әрқашан ағып кетуіне және еріткіштің жоғалуына байланысты болмауын қамтамасыз ету үшін жақсы тығыздау;

Инертті материалды қорғау: жоғары сапалы шыны және тығыздағыш материалдар үлгімен немесе еріткішпен реакцияға жол бермейді, жалған позитивтерді немесе сигналдық кедергілерді енгізуді болдырмайды;

Тұрақты көлем шарттары: стандартталған бөтелкелер аналитикалық нәтижелерді сандық бағалауды және салыстыруды жеңілдете отырып, кеңістіктің тұрақтылығы мен қайталану мүмкіндігіне ықпал етеді.

Бас кеңістігінің флакондары автоматтандырылған бас кеңістігінің сынағышына қолданылған пессимистік антипатия. Жұмыс процесі әдетте келесідей:

1. Үлгі ерітіндісі бас кеңістігінің флаконына қосылады және мөрленеді;
2. Автосынамалаушы флаконды термостатикалық қыздыру модуліне береді;
3. Үлгі құтыда белгіленген температураға дейін қызады және ұшпа компоненттер бас кеңістікке ауысады;
4. Инъекциялық ине тығыздағышты тесіп, бас кеңістігінен газ көлемін тартады;
5. Газ дабылды бөлу және анықтау үшін газ хроматографына беріледі.

Бұл процесте құрылымдық тұрақтылық, тығыздағышты тесу өнімділігі және бас кеңістігінің флакондарының тығыздалуы сынама алудың консистенциясы мен үлгінің дәлдігіне тікелей байланысты. Атап айтқанда, автоматтандырылған операцияларда стандартталған, сенімді бас кеңістігі флакондарын пайдалану аналитикалық процестің біркелкі жұмыс істеуін қамтамасыз етудің және істен шығу деңгейін төмендетудің кілті болып табылады.

Неліктен Headspace шишалары өте қажет?

Газ хроматографы мен детектор қалдық еріткіш талдауындағы негізгі жабдық болғанымен, бас кеңістігінің флаконының рөлі бірдей маңызды. Үлгіні алдын ала өңдеуден бастап инъекцияға дейін талданатын заттардың тасымалдаушысы ретінде оның өнімділігі бүкіл аналитикалық жүйенің тұрақтылығына және деректердің сенімділігіне тікелей байланысты.

1. Үлгі тұтастығын және құбылмалылықты бақылау

Қалдық еріткіштер негізінен әсер ету, қыздыру немесе сақтау кезінде жоғалтуға өте сезімтал, төмен қайнайтын, органикалық ұшпа қосылыстар болып табылады. Бас кеңістігінің флакондары аналитикалық цикл бойы тығыз жабылмаған жағдайда, еріткіш құрамы өзгеруі мүмкін, нәтижесінде біржақты нәтижелер болуы мүмкін.

Жоғары сапалы бөтелкелер жабық күйде 100-150°C жоғары температураға дейін қыздырылуы мүмкін, бұл ұшпа компоненттердің тек белгіленген шарттарда шығарылуын және талдануын қамтамасыз етеді;

Тұрақты температура мен көлемде газ-сұйықтық тепе-теңдігіне жету үшін үлгіні дәл бақылау нәтижелердің дәлдігі мен қайталануын барынша арттырады.

2. Аналитикалық нәтижелерге тығыздау өнімділігінің әсері

Headspace құтысының тығыздау жүйесі әдетте үш бөліктен тұрады: қақпақ, тығыздағыш және ауыз қуысы. Кез келген нүктедегі нашар тығыздау үлгінің ағып кетуіне, фондық шудың жоғарылауына немесе тіпті үлгінің айқаспалы ластануына әкелуі мүмкін.

Жоғары сапалы PTFE/силикон тығыздағыштар жоғары температура мен химиялық заттарға төзімді ғана емес, сонымен қатар бірнеше тесуге төтеп бере алады және жақсы тығыздағышты сақтай алады;

Төмен сапалы тығыздағыш немесе борпылдақ без талдау алдында немесе қыздыру кезінде еріткіштің ағып кетуіне әкелуі мүмкін, бұл ең жоғары аймаққа тікелей әсер етеді және сандық дәлдікті төмендетеді.

3. Автосынамалау жүйелерімен үйлесімділік

Автоматтандырылған headspace инжекторлары нәтижелердің тиімділігі мен дәйектілігін арттыру үшін заманауи зертханаларда жиі пайдаланылады және Headspace шишасының стандартталған дизайны оны инъекциялық жүйелердің негізгі брендтеріне тікелей бейімдеуге мүмкіндік береді.

Стандартталған өлшемдер бөтелкелерді автоматты түрде анықтауға, инжекторға дәл орналастыруға және тесуге мүмкіндік береді;

Қолмен жіберілетін қателерді азайту үлгіні өңдеу тиімділігін және деректер дәйектілігін жақсартады, бұл Headspace шишасын өткізу қабілеті жоғары сынақ сценарийлері үшін тамаша етеді.

4. Материалдардың химиялық инерттілігі

Бөтелкелер мен тығыздағыш материалдардың химиясын микро еріткіштерді талдау кезінде де назардан тыс қалдыруға болмайды. Сапасы нашар материалдар еріткіш молекулаларымен адсорбциялануы немесе реакцияға түсуі мүмкін, бұл біржақты нәтижелерге әкеледі.

Боросиликатты шыны химиялық инертті және термиялық тұрақты, еріткіштің адсорбциясын немесе термиялық деградацияны болдырмайды;

Кейбір арнайы еріткіш жүйелер үшін анықтау сезімталдығы мен үлгі тұрақтылығын қамтамасыз ету үшін арнайы материалдардан жасалған тығыздағыштар қажет.

Headspace флаконы қарапайым үлгі контейнері ғана емес, ол қалдық еріткіш талдау нәтижелерінің шынайы, дәйекті және қайталанатын болуын қамтамасыз ететін негізгі компонент болып табылады. Ол барлық аналитикалық тізбекте тығыздағышты қорғау, ұшпаны бақылау, жүйені сәйкестендіру, химиялық инерттілікке кепілдік және т.б. сияқты көптеген маңызды функцияларды қабылдайды. Бұл жоғары сапалы дәрілік тестілеуді жүзеге асыру үшін алмастырылмайтын шығын материалдарының бірі болып табылады.

Бас кеңістігінің дұрыс шишасын таңдаудағы негізгі факторлар

Қалдық еріткіш талдауында деректердің дәлдігі мен әдіс сәйкестігін қамтамасыз ету үшін тиісті бас кеңістігінің флаконын таңдау міндетті шарт болып табылады. Әртүрлі эксперименттік қажеттіліктер, үлгі түрлері және аспап платформалары бас кеңістігі флакон материалына, құрылымына және өнімділігіне әртүрлі талаптарға ие. Бас кеңістігінің флаконын таңдағанда келесі негізгі факторларды ескеру қажет:

1. Материал: шыны түрі және мөлдірлігі

• I класс боросиликатты шыны: қалдық еріткіш талдауы үшін таңдаулы бөтелке материалы. Оның тамаша жылу және химиялық төзімділігі және тұндырылған иондардың өте төмен концентрациясы еріткіш пен бөтелке арасындағы химиялық реакциялардың алдын алады, жалған позитивтерді немесе сигнал кедергілерін болдырмайды.
• Бөтелкенің жоғары мөлдірлігі: шөгу, тексеру немесе сапаны тексеру кезінде сынама күйін жылдам байқауға мүмкіндік береді, мысалы, тұнбалардың болуы, сұйықтықтың нақты мөлшері және т.б., сондай-ақ автоматтандырылған жүйелер арқылы оңай сәйкестендіру үшін.

2. Көлемді таңдау: жиі қолданылатын спецификациялар 10ml, 20ml

Headspace құты сыйымдылығын таңдау келесі факторлардың жиынтығына негізделуі керек:

• Үлгі көлемі: Әдетте сынама көлемі бөтелке көлемінің шамамен 50%-ын құрайды, бұл ұшқыштық тепе-теңдігі үшін жеткілікті көлемді кеңістікті (газ ауданы) қамтамасыз етеді;
• Аналитикалық әдіске қойылатын талаптар: Мысалы, USP <467> қалдық еріткіш әдісі 20 мл бас кеңістігінің флаконын пайдалануды ұсынады;
• Автосынамалардың үйлесімділігі: таңдалған бөтелке қолданылған құрал үлгісін, әсіресе саңылау үстіндегі бөтелкені қолдайтынын растаңыз.

3. Қақпақ тығыздағыш түрі: тығыздау және химиялық жарамдылық

Тығыздағыш материал: ең жиі қолданылатын PTFE композитті тығыздағыш, оның екі қабатты құрылымы PTFE химиялық инерциясын силиконды тығыздағыштың серпімділігімен біріктіреді, жоғары температуралық пункцияға төтеп бере алады және жақсы тығыздауды сақтайды; күшті коррозиялық немесе құбыжық еріткіштер үшін жоғары таза PTFE қабаты күшейтілген тығыздағышты таңдауға болады.

Бөтелке қақпақтарының түрлері: Алюминий қалпақшалар көптеген құралдарға жарамды, тығыздағышпен және тамаша тығыздалған; Магниттік қалпақшалар магниттік идентификациясы бар автоматты іріктеу жүйелері үшін жарамды, бұл азықтандыру тиімділігін және орналасу дәлдігін жақсартуға көмектеседі; Бұрандалы қалпақшалар қолмен жұмыс істеуге ыңғайлы болғанымен, бездердің түрлері сияқты тығыздамауы мүмкін және даму кезеңдері немесе өнімділігі жоғары емес сценарийлер үшін қолайлы.

4. Қайта пайдалану мүмкіндігі және құнын ескеру

Қайта пайдалануға болатын шыны құтылар (жоғары температурада тазалауды және зарарсыздандыруды қажет етеді) кейбір фармакопиялық емес әдістерге немесе даму зерттеулеріне жарамды және ұзақ мерзімді шығындарды азайта алады;

Дегенмен, GMP өндірісі немесе сапаны бақылаудың ресми зертханалары үшін тазалықты қамтамасыз ету және өзара ластануды болдырмау үшін бір реттік құтылар жақсырақ;

Топтамамен сатып алу кезінде өнімділік пен құнның тепе-теңдігін ұсынатын жеткізушіні таңдау үшін брендтің сапасын, топтамаға сәйкестігін және бағасын өлшеу маңызды.

Бас кеңістігі флаконын ұтымды таңдау тек негізгі операция ғана емес, сонымен қатар сапаны бақылау санасының көрінісі болып табылады. Әрбір кішкентай болып көрінетін параметрді таңдау нәтиже дәлдігінде, жүйе тұрақтылығында және зертхананың тиімділігінде маңызды рөл атқарады. Сондықтан осы негізгі факторларды терең түсіну фармацевтикалық талдауда жұмыс істейтін әрбір техник үшін маңызды кәсіби қабілет болып табылады.

Жиі қойылатын сұрақтар мен ескертпелер

Қалдық еріткіштерді талдауда бас кеңістігі флакондары кеңінен қолданылғанымен, дұрыс емес өңдеу немесе шығын материалдарын таңдау салдарынан тәжірибеде бірқатар мәселелер әлі де туындауы мүмкін. Төменде жалпы проблемалар мен алдын алу бойынша ұсыныстар берілген:

1. Сынаманың айқас ластануын қалай болдырмауға болады

Айқас ластану аналитикалық нәтижелердің дәлдігіне әсер етіп қана қоймайды, сонымен қатар анықтау жүйесіне ұзақ мерзімді жасырын кедергі тудыруы мүмкін, әсіресе төмен деңгейлерді талдау кезінде жоғары тәуекел. Келесі шаралар бұл мәселені тиімді айналып өтуге болады:

• Бір рет қолданылатын флакондар мен қақпақшаларды пайдалануға басымдық беріңіз: бұл ең тікелей және тиімді әдіс, әсіресе фармацевтикалық сапаны бақылау және нормативтік тестілеуде;
• Қайта пайдаланылған құтыларды ауыстырыңыз немесе мұқият тазалаңыз: қайта пайдалану қажет болса, олардың ионсыздандырылған су, органикалық еріткіштер және жоғары температурада кептіру сияқты қадамдар арқылы мұқият тазалануын қамтамасыз етіңіз;
• Қатаң тарату тәжірибесі: бөтелкеге немесе оның айналасына үлгі тамшыламау үшін арнайы тамшуыр құралдарын пайдаланыңыз;
• Аспаптардың үстелшелері мен қолғаптарын тазалаңыз: ұшпа еріткіштермен жұмыс істегенде, ластануды өңдеу арқылы таратпау үшін қолғаптарды үнемі ауыстырып отыру керек.

2. Қыздыру кезінде қақпақтың ағуы

Бас кеңістікті талдау кезінде үлгіні 80-120°C немесе одан да жоғары қыздыру қажет. Қақпақтар немесе тығыздағыштар дұрыс жабылмаған болса, қыздыру процесінде еріткіштер ағып кетуі мүмкін, бұл деректердің ауытқуына немесе төмен нәтижелерге әкеледі.

• Жоғары сапалы тығыздағыштарды таңдаңыз: тығыздағыштың босап кетпеуін қамтамасыз ету үшін олар жақсы ыстыққа төзімділік пен тесуге икемділікке ие болуы керек;
• Дұрыс жабу күші: қолмен немесе автоматты жабу қалыпты болуы керек, тым бос ағып кетуі мүмкін, тым тығыз тығыздағышты бұзуы немесе бөтелкенің жарылуы мүмкін;
• Азықтандыру жүйесінің инесін жүйелі түрде тексеру: тозған немесе деформацияланған ине тығыздағыштың бітелуіне жол бермеуі мүмкін, нәтижесінде ағып кетуі мүмкін;
• Ақылға қонымды температура параметрі: тығыздағыштың немесе қақпақтың температураға төзімділігінің жоғарғы шегінен аспауы керек, әдетте 110-130 ℃ диапазонында бақыланатыны қауіпсіз.

3. Құтыларды тазалау және сақтау бойынша ұсыныстар

Құнды бақылау немесе әдісті әзірлеу кезеңіне қатысуы мүмкін құтыларды қайта пайдалану үшін, қоспалар немесе қалдық еріткіштердің енгізілуін болдырмау үшін тазалау және сақтау тәжірибесіне ерекше назар аудару қажет:

• Ұсынылған тазалау қадамдары: ионсыздандырылған сумен бірнеше рет шайыңыз; тиісті органикалық еріткіштермен шаю; ластану дәрежесіне байланысты ультрадыбыстық тазалау; ылғалдың немесе еріткіштің қалдық қалмауын қамтамасыз ету үшін 105℃-120℃ температурада жоғары температурада кептіру.
• Сақтау бойынша ұсыныстар: шаңның, ұшқыш заттардың қайта ластануын болдырмау үшін таза, құрғақ және жабық қойма; пайдалану алдында тым ұзақ сақталса, қайта тексеріп, қайтадан тазалау ұсынылады; шыны немесе тығыздағыштың ескіруін болдырмау үшін күн сәулесінің немесе жоғары температураның ұзақ уақыт әсерінен аулақ болыңыз.

Осы негізгі операциялық бөлшектерді меңгере отырып, сіз сынақтың дәлдігі мен қайталануын жақсартып қана қоймай, сонымен қатар жабдықтың қызмет ету мерзімін тиімді ұзарта аласыз және істен шығу деңгейін төмендете аласыз. Қалдық еріткіштер сияқты аналитикалық элементтер үшін, іздің вариацияларына өте сезімтал, әрбір операциялық сілтемені егжей-тегжейлі басқару назардан тыс қалмауы керек.

Қорытынды

Фармацевтикалық қалдықтарды еріткішпен талдаудың жоғары деңгейде реттелетін және нақты саласында, бас кеңістігінің флаконы кішкентай болса да, таптырмас және шешуші рөл атқарады. Үлгіні сақтаудан, пломбалаудан және жылытудан бастап, автосынамалау жүйесімен келісуге дейін бұл деректердің дұрыстығын қамтамасыз ету үшін бүкіл аналитикалық тізбектегі бірінші қорғаныс желісі болып табылады.

Сапалы кеңістік флакондары үлгінің тұтастығын қорғап қана қоймай, ұшқыштық жоғалуын болдырмайды және инъекцияның консистенциясын жақсартады, сонымен қатар автоматтандырылған талдауда жоғары қайталанатын және сезімтал анықтау үшін қажетті негіз болып табылады. Әсіресе фармакопея стандарттары талап ететін із деңгейінің сандық талдауымен жұмыс істегенде, кішкене қақпақ ақауы, дұрыс емес материал немесе тіпті негізсіз үлгіні толтыру операциясы аналитикалық нәтижелерге елеусіз әсер етеді.

Дәрілік заттарды әзірлеу және сапаны бақылау автоматтандыру дәрежесін және анықтау өткізу қабілетін арттыруды жалғастырған сайын, бас кеңістігі флакондарының сапа стандарттары да көтерілуде. Материалдың тазалығынан, атаудың сәйкестігіне дейін жүйенің үйлесімділігіне дейін болашақ бас кеңістігі флакондары тұрақты және сенімді болып қана қоймай, сонымен қатар жоспарлау зертханасында «стандартталған интерфейс» рөлін атқаруы керек, бұл деректерді бақылауға, әдістерді жаңғыртуға және сапаны бақылауды одан әрі жетілдіруге көмектеседі.