Кіріспе

Фармацевтикалық өндіріс процесінде еріткіштер API синтезінің, экстракциясының, тазартудың және формула жасау процестерінің көптеген аспектілерінде кеңінен қолданылады. Дегенмен, егер бұл органикалық еріткіштер соңғы өнімнен толығымен алынбаса, «қалдық еріткіштер» түзіледі. Кейбір еріткіштердің уыттылығы, канцерогендігі немесе денсаулыққа басқа да ықтимал қауіптері бар, сондықтан фармацевтикалық препараттардағы қалдық еріткіштердің құрамын қатаң бақылау пациенттердің дәрі-дәрмектерінің қауіпсіздігін қамтамасыз етудің негізгі буыны ғана емес, сонымен қатар фармацевтикалық препараттардың сапасын басқарудың маңызды бөлігі болып табылады.

Бас кеңістігін талдау кезінде үлгі қыздыру үшін арнайы контейнерде тығыздалады, осылайша ұшқыш компоненттер контейнердің үстіндегі газ кеңістігіне шығарылады, содан кейін бұл газ талдау үшін газ хроматографына енгізіледі. Бұл қарапайым қадамның сенімділігі мен дәлдігі көбінесе негізгі тұтынылатын затқа - бас кеңістігіндегі шишаларға байланысты.

Қалдық еріткішті талдау әдістеріне шолу

Фармацевтикалық препараттарда болуы мүмкін, әртүрлі токсикологиялық қасиеттері бар қалдық еріткіштердің кең ауқымын талдау және бақылау кезінде олардың ықтимал қауіптеріне сәйкес жіктеу және басқару қажет. Халықаралық сараптамалық жіктеу еске салғыштары қалдық еріткіштерді келесі үш санатқа жіктейді:

1. 1-сынып: Тыйым салынған еріткіштер

Өндіріс процесінде канцерогенділігі жоғары және қоршаған ортаға зиянды бензол, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, көміртек тетрахлориді және т.б. сияқты заттарды қолданудан аулақ болу керек. Шектеулер өте қатаң бақыланады және әдетте ppm деңгейінде немесе одан да төмен деңгейде есептеледі.

2. 2-сынып: Шектеулі бақылауға жататын еріткіштер

Толуол, ацетонитрил, DMF, изопропил спирті және т.б. кіреді. Бұл еріткіштердің жасы белгілі бір шектеулер аясында қолайлы, бірақ олар әлі де белгілі бір токсикологиялық қауіптерге ие. Шектер ADI негізінде белгіленеді және әдетте қатаң бақылауды қажет етеді.

3. 3-сынып: Төмен уытты еріткіштер

Оларға этанол, пропанол, этилацетат және т.б. жатады, олар адамдарға уыттылығы төмен және әдетте фармацевтикалық препараттар үшін тәулігіне 50 мг қабылдауға дейін қауіпсіз деп саналады.

Осы қалдық еріткіштердің түрі мен құрамын дәл анықтау үшін газ хроматографиясы (ГХ) қазіргі уақытта ең кең таралған аналитикалық әдіс болып табылады, ол жоғары сезімталдық, жоғары бөлу тиімділігі және ұшпа қосылыстарға қолданылуы сияқты маңызды артықшылықтарға ие, бұл іздерді анықтау үшін қалдық еріткішті талдау талаптарына сай келеді.

Метеорологиялық хроматографияның әртүрлі инъекция режимдерінің ішінде фармацевтикалық препараттардағы қалдық еріткіштерді анықтауда бас кеңістігіне инъекция технологиясы кеңінен қолданылады. Бұл технология бас кеңістігіне салынған бөтелкеде тығыздалған үлгіні пайдалану арқылы тиісті температураға дейін қыздырылады, бұл үлгідегі еріткішті бөтелкедегі газ кеңістігіне ұшырып, содан кейін кеңістіктен талдау үшін газ конденсаторына жалға алынған белгілі бір көлемдегі газды бөліп алу болып табылады.

Бас кеңістігін тамақтандырудың артықшылықтарына мыналар жатады:

• Үлгіні алдын ала өңдеудің азаюыКүрделі еріткішті экстракциялау немесе сұйылту операциялары қажет емес және үлгілерді тікелей тығыздалған камерада қыздыруға болады;
• Жақсартылған қайталану және тұрақтылыққыздыру температурасы мен уақытын дәл басқару арқылы үлгінің құбылмалылығы тұрақтырақ болады, бұл жұмыс қателіктерін азайтады;
• Ластануды немесе бағанның зақымдануын болдырмау: хроматография жүйесіне тек газ бөлігі енгізіледі, бұл ұшпайтын компоненттердің баған мен детектормен араласуын айтарлықтай азайтады.
• Автоматтандырылған талдау үшін қолайлыБас кеңістігін енгізу жүйесі автоүлгілеушіге үздіксіз қосылуы мүмкін, бұл жоғары өткізу қабілеттілігін анықтау қажеттіліктеріне сәйкес келеді.

Дегенмен, тиімді және дәл бас кеңістігін талдау үшін тұрақты және сенімді үлгі контейнері, яғни бас кеңістігі бар флакондар өте маңызды, бұл тек үлгінің ұшып кету мінез-құлқы мен тығыздау әсерін басқарып қана қоймай, сонымен қатар соңғы талдау нәтижелеріне тікелей әсер етеді.

Headspace флакондарының анықтамасы және әсерлері

Бас кеңістігіндегі сынама алу әдісінде үлгіні қыздыру және булану, сондай-ақ газ кеңістігін алу процесі ауа өткізбейтін контейнерлер сияқты бас кеңістігіндегі флакондарда жүреді, бірақ бұл қарапайым болып көрінгенімен, бас кеңістігіндегі флакондардың дизайны мен өнімділігі бүкіл аналитикалық процестің сенімділігіне шешуші әсер етеді.
Бас кеңістікті құтылар - газ хроматографиясында бас кеңістікті инъекциялауға арналған үлгі көлемдері. Оның типтік құрылымы келесі бөліктерден тұрады:

Бөтелкеәдетте жоғары боросиликат шыныдан жасалған, жоғары температураға төзімділігі және химиялық инерттілігі жақсы, әдетте 10 мл, 20 мл немесе одан да көп көлемде қолжетімді;

Бөтелкенің аузы/жіп: негізінен стандартты 20 мм саңылау, алюминий қақпақтар мен автоүлгілеу жүйелеріне жарамды;

Қақпақ: әдетте бөтелкенің тығыздығын қамтамасыз ету үшін үйлесімді материалдан басылады;

ТығыздағышПТФЭ және силикон композиттік материалының құрамы бар, жоғары температураға төзімділігі мен химиялық инерттілігі жақсы, ағып кетпей бірнеше рет тесу сынамасына төтеп бере алады.

Бас кеңістігі бар бөтелкенің негізгі рөлі - жабық, инертті және бақыланатын ортаны қамтамасыз ету, қыздыру жағдайында үлгідегі ұшпа еріткіштерді бөтелкедегі газ кеңістігінің үстінде орналастыру әдісі, бастапқы үлгідегі еріткіш концентрациясын көрсететін газ тепе-теңдігін қалыптастыру.

Атап айтқанда, оның рөлі келесі аспектілерде көрініс табады:

Тығыздау кепілдігіқыздыру немесе демалу процесінде үлгінің ағып кетуіне және еріткіштің жоғалуына байланысты болмауын қамтамасыз ету үшін жақсы тығыздау;

Инертті материалды қорғаужоғары сапалы шыны және төсем материалдары үлгімен немесе еріткішпен реакцияға түсуге жол бермейді, жалған оң нәтижелердің немесе сигнал кедергілерінің пайда болуына жол бермейді;

Тұрақты көлем шарттарыСтандартталған бөтелкелер бас кеңістігінің тұрақтылығы мен қайталануына ықпал етеді, аналитикалық нәтижелерді сандық бағалау мен салыстыруды жеңілдетеді.

Бас кеңістігінің ампулалары автоматтандырылған бас кеңістігі сынамасына қолданылатын пессимистік антипатия. Жұмыс процесі әдетте келесідей:

1. Үлгі ерітіндісі бас кеңістігіндегі құтыға қосылады және тығыздалады;
2. Автоүлгілеуші ​​құтыны термостатикалық қыздыру модуліне береді;
3. Үлгі құтыда белгіленген температураға дейін қыздырылады және ұшпа компоненттер бас кеңістігіне ауысады;
4. Инъекциялық ине тығыздағышты тесіп, бас кеңістігінен газ көлемін сорып алады;
5. Газ дабылды бөлу және анықтау үшін газ хроматографына беріледі.

Бұл процесте құрылымдық тұрақтылық, тығыздағыштың тесілу өнімділігі және бас кеңістігі бар флакондардың тығыздалуы сынама алудың тұрақтылығына және модельдің дәлдігіне тікелей байланысты. Атап айтқанда, автоматтандырылған операцияларда стандартталған, сенімді бас кеңістігі бар флакондарды пайдалану аналитикалық процестің үздіксіз жүруін және істен шығу деңгейін төмендетуді қамтамасыз етудің кілті болып табылады.

Неліктен Headspace ампулалары міндетті түрде қажет?

Газ хроматографы мен детектор қалдық еріткішті талдаудағы негізгі жабдық болғанымен, бас кеңістігі бар құтының рөлі де маңызды. Үлгіні алдын ала өңдеуден бастап енгізуге дейінгі аналиттерді тасымалдаушы ретінде оның өнімділігі бүкіл аналитикалық жүйенің тұрақтылығына және деректердің сенімділігіне тікелей байланысты.

1. Үлгінің тұтастығы мен өзгергіштігін бақылау

Қалдық еріткіштер негізінен төмен қайнайтын, органикалық ұшқыш қосылыстар болып табылады, олар әсер ету, қыздыру немесе сақтау кезінде жоғалуға өте сезімтал. Егер бас кеңістігі бар құтылар аналитикалық цикл бойы тығыз жабылмаған болса, еріткіштің құрамы өзгеруі мүмкін, бұл біркелкі емес нәтижелерге әкелуі мүмкін.

Жоғары сапалы бас кеңістігі бар шишаларды тығыздалған күйде 100-150°C-тан жоғары температураға дейін қыздыруға болады, бұл ұшпа компоненттердің тек белгіленген жағдайларда ғана бөлініп, талдануын қамтамасыз етеді;

Тұрақты температура мен көлемде газ-сұйықтық тепе-теңдігіне жету үшін үлгіні дәл бақылау нәтижелердің дәлдігі мен қайталануын барынша арттырады.

2. Тығыздау өнімділігінің аналитикалық нәтижелерге әсері

Headspace құтысының тығыздау жүйесі әдетте үш бөліктен тұрады: қақпақ, тығыздағыш және мундштук. Кез келген нүктедегі нашар тығыздау үлгінің ағуына, фондық шудың жоғарылауына немесе тіпті үлгінің айқаспалы ластануына әкелуі мүмкін.

Жоғары сапалы PTFE/силикон төсемдері тек жоғары температура мен химиялық заттарға төзімді ғана емес, сонымен қатар бірнеше рет тесілуге ​​​​төзімді және жақсы тығыздауды сақтай алады;

Төмен сапалы тығыздағыш немесе босаңсыған тығыздағыш талдау алдында немесе қыздыру кезінде еріткіштің шығуына әкелуі мүмкін, бұл шың аймағына тікелей әсер етеді және сандық дәлдікті төмендетеді.

3. Автоматты түрде іріктеу жүйелерімен үйлесімділік

Автоматтандырылған headspace инжекторлары нәтижелердің тиімділігі мен тұрақтылығын арттыру үшін қазіргі заманғы зертханаларда жиі қолданылады, ал Headspace құтысының стандартталған дизайны оны инъекция жүйелерінің негізгі брендтеріне тікелей бейімдеуге мүмкіндік береді.

Стандартталған өлшемдер бөтелкелерді автоматты түрде анықтауға, дәл орналастыруға және инжекторда тесуге мүмкіндік береді;

Қолмен жіберілетін қателерді азайту үлгіні өңдеу тиімділігі мен деректердің сәйкестігін жақсартады, бұл Headspace шишасын жоғары өнімділіктегі тестілеу сценарийлері үшін өте қолайлы етеді.

4. Материалдардың химиялық инерттілігі

Ірі еріткіштерді талдаған кезде бөтелкелер мен тығыздағыш материалдардың химиясын да назардан тыс қалдырмау керек. Сапасыз материалдар еріткіш молекулаларын адсорбциялауы немесе олармен әрекеттесуі мүмкін, бұл біркелкі емес нәтижелерге әкелуі мүмкін.

Боросиликат әйнегі химиялық тұрғыдан инертті және термиялық тұрақты, еріткіштің адсорбциясын немесе термиялық ыдырауын болдырмайды;

Кейбір арнайы еріткіш жүйелері үшін анықтау сезімталдығы мен үлгінің тұрақтылығын қамтамасыз ету үшін арнайы материалдардан жасалған төсемдер қажет.

Headspace құтысы жай ғана үлгі контейнерінен артық, ол қалдық еріткішті талдау нәтижелерінің шынайы, тұрақты және қайталанатын болуын қамтамасыз етудегі маңызды компонент болып табылады. Ол бүкіл аналитикалық тізбекте тығыздау қорғанысы, ұшып кетуді бақылау, жүйені сәйкестендіру, химиялық инерттілікті кепілдендіру және т.б. сияқты бірнеше маңызды функцияларды орындайды. Бұл жоғары сапалы дәрілік заттарды сынауды жүзеге асыру үшін алмастырылмайтын шығын материалдарының бірі.

Дұрыс бас кеңістігі бар шишаны таңдаудағы негізгі факторлар

Қалдық еріткішті талдау кезінде деректердің дәлдігі мен әдістің сәйкестігін қамтамасыз ету үшін тиісті бас кеңістігі бар құтыны таңдау міндетті шарт болып табылады. Әртүрлі тәжірибелік қажеттіліктер, үлгі түрлері және құрал платформалары бас кеңістігі бар құтының материалына, құрылымына және өнімділігіне әртүрлі талаптар қояды. Бас кеңістігі бар құтыны таңдаған кезде келесі негізгі факторларды ескеру қажет:

1. Материал: шыны түрі және мөлдірлігі

• I класты боросиликат әйнегіҚалдық еріткішті талдау үшін ең қолайлы бөтелке материалы. Оның тамаша жылу мен химиялық төзімділігі және тұнбаға түскен иондардың өте төмен концентрациясы еріткіш пен бөтелке арасындағы химиялық реакциялардың алдын алады, жалған оң нәтижелер немесе сигнал кедергілерін болдырмайды.
• Бөтелкенің жоғары мөлдірлігі: шөгінділердің болуы, сұйықтықтың нақты мөлшері және т.б. сияқты үлгінің күйін сынамалау, тексеру немесе сапаны тексеру кезінде жылдам бақылауға, сондай-ақ автоматтандырылған жүйелер арқылы оңай анықтауға мүмкіндік береді.

2. Көлемді таңдау: жиі қолданылатын сипаттамалар 10 мл, 20 мл

Headspace шишасының сыйымдылығын таңдау келесі факторлардың үйлесіміне негізделуі керек:

• Үлгі көлеміӘдетте сынама көлемі бөтелке көлемінің шамамен 50%-ын құрайды, бұл ұшқыштық тепе-теңдігі үшін жеткілікті бас кеңістігін (газ аймағын) қамтамасыз етеді;
• Аналитикалық әдіске қойылатын талаптарМысалы, USP <467> қалдық еріткіш әдісі 20 мл бас кеңістігі бар құтыны пайдалануды ұсынады;
• Автоматты үлгілеуші ​​үйлесімділігі: таңдалған бөтелкенің пайдаланылған құрал моделін, әсіресе саңылаудың үстіндегі бөтелкені қолдайтынын растаңыз.

3. Қақпақ тығыздағышының түрі: тығыздау және химиялық жарамдылық

Тығыздағыш материалыЕң жиі қолданылатыны - PTFE композиттік тығыздағышы, оның қос қабатты құрылымы PTFE химиялық инерциясын силикон тығыздағышының серпімділігімен біріктіреді, жоғары температурадағы тесуге төтеп бере алады және жақсы тығыздауды сақтай алады; күшті коррозиялық немесе қорқынышты еріткіштер үшін сіз жоғары тазалықтағы PTFE қабатымен күшейтілген тығыздағышты таңдай аласыз.

Бөтелке қақпақтарының түрлеріАлюминий қақпақтар көптеген құралдарға жарамды, тығыз тығыздағышы және тамаша тығыздағышы бар; Магниттік қақпақтар магниттік идентификациясы бар автоүлгілеу жүйелеріне жарамды, бұл беру тиімділігі мен позициялау дәлдігін жақсартуға көмектеседі; Бұрандалы қақпақтар қолмен басқаруға ыңғайлы болғанымен, тығыздағыш түрлері сияқты жақсы тығыздалмауы мүмкін және даму сатыларына немесе жоғары өнімді емес сценарийлерге көбірек сәйкес келеді.

4. Қайта пайдалану мүмкіндігі және құнын ескеру

Қайта пайдалануға болатын шыны құтылар (жоғары температурада тазалауды және зарарсыздандыруды қажет етеді) кейбір фармакопеялық емес әдістерге немесе әзірлеу зерттеулеріне жарамды және ұзақ мерзімді шығындарды азайта алады;

Дегенмен, GMP өндірісі немесе ресми сапаны бақылау зертханалары үшін тазалықты қамтамасыз ету және айқаспалы ластануды болдырмау үшін бір рет қолданылатын құтылар жақсырақ;

Топтамамен сатып алған кезде, өнімділік пен құнның тепе-теңдігін ұсынатын жеткізушіні таңдау үшін бренд сапасын, партиядан партияға сәйкестігін және бағасын өлшеу маңызды.

Бас кеңістігі бар құтыны рационалды таңдау тек негізгі операция ғана емес, сонымен қатар сапаны бақылау санасының көрінісі болып табылады. Әрбір кішігірім параметрді таңдау нәтиже дәлдігінде, жүйенің тұрақтылығында және зертханалық тиімділікте маңызды рөл атқарады. Сондықтан, осы негізгі факторларды терең түсіну фармацевтикалық талдау саласында жұмыс істейтін әрбір техник үшін маңызды кәсіби қабілет болып табылады.

Жиі қойылатын сұрақтар мен ескертпелер

Бас кеңістігі бар ампулалар қалдық еріткішті талдауда кеңінен қолданылғанымен, іс жүзінде тұтынылатын материалдарды дұрыс пайдаланбау немесе таңдау салдарынан бірқатар мәселелер туындауы мүмкін. Төменде жиі кездесетін мәселелер мен алдын алу бойынша ұсыныстар берілген:

1. Үлгінің айқаспалы ластануын қалай болдырмауға болады

Айқаспалы ластану тек аналитикалық нәтижелердің дәлдігіне ғана емес, сонымен қатар анықтау жүйесіне ұзақ мерзімді жасырын кедергі келтіруі мүмкін, әсіресе төмен деңгейлерді талдаған кезде жоғары қауіп кезінде. Келесі шаралар бұл мәселені тиімді түрде айналып өте алады:

• Бір рет қолданылатын құтылар мен қақпақтарды пайдалануға басымдық беріңіз: бұл ең тікелей және тиімді әдіс, әсіресе фармацевтикалық сапаны бақылау және нормативтік сынақтарда;
• Қайта пайдаланылған құтыларды ауыстырыңыз немесе мұқият тазалаңызқайта пайдалану қажет болса, оларды деионизацияланған су, органикалық еріткіштер және жоғары температурада кептіру сияқты қадамдарды пайдаланып мұқият тазалаңыз;
• Қатаң дәрі-дәрмек беру тәжірибелері: үлгінің бөтелкеге ​​немесе оның айналасына тамшыламауы үшін арнайы пипеткалау құралдарын пайдаланыңыз;
• Аспап үстелдері мен қолғаптарды тазалаңыз: ұшпа еріткіштермен жұмыс істеген кезде, ластанудың таралуын болдырмау үшін қолғаптарды үнемі ауыстырып отыру керек.

2. Қыздыру кезінде қақпақтың ағып кетуі

Бас кеңістігін талдау кезінде үлгіні 80-120°C немесе одан да жоғары температураға дейін қыздыру қажет. Егер қақпақтар немесе тығыздағыштар дұрыс жабылмаса, қыздыру процесінде еріткіштер шығуы мүмкін, бұл деректердің ауытқуына немесе төмен нәтижелерге әкелуі мүмкін.

• Жоғары сапалы тығыздағыштарды таңдаңызтығыздағыштың босап кетпеуін қамтамасыз ету үшін олар жақсы ыстыққа төзімділікке және тесуге икемділікке ие болуы керек;
• Дұрыс жабу күшіқолмен немесе автоматты түрде жабу орташа болуы керек, тым бос болса, ағып кетуі мүмкін, тым қатты болса, тығыздағышты бұзуы немесе бөтелкенің жарылуына әкелуі мүмкін;
• Беру жүйесінің инесін үнемі тексерутозған немесе деформацияланған ине тығыздағыштың өздігінен тығыздалуына кедергі келтіруі мүмкін, бұл ағып кетуге әкелуі мүмкін;
• Ақылға қонымды температура параметрі: тығыздағыштың немесе қақпақтың температураға төзімділігінің жоғарғы шегінен аспауы керек, әдетте 110-130 ℃ диапазонында басқарылады, бұл қауіпсіз.

3. Құтыны тазалау және сақтау бойынша ұсыныстар

Құны бақылау немесе әдісті әзірлеу кезеңінде қолданылуы мүмкін құтыны қайта пайдалану үшін қоспалардың немесе қалдық еріткіштердің енуіне жол бермеу үшін тазалау және сақтау тәжірибелеріне ерекше назар аудару қажет:

• Ұсынылған тазалау қадамдары: деионизацияланған сумен бірнеше рет шайыңыз; тиісті органикалық еріткіштермен шайыңыз; ластану дәрежесіне байланысты ультрадыбыстық тазалау; қалдық ылғал немесе еріткіштің болмауын қамтамасыз ету үшін 105℃-120℃ температурада жоғары температурада кептіріңіз.
• Сақтау бойынша ұсыныстарШаң мен ұшпа заттардың қайта ластануын болдырмау үшін таза, құрғақ және тығыздалған сақтау орнын таңдаңыз; егер тым ұзақ сақталса, қолданар алдында қайта тексеріп, қайтадан тазалау ұсынылады; әйнектің немесе тығыздағыштың ескіруіне жол бермеу үшін күн сәулесінің немесе жоғары температураның ұзақ уақыт әсерінен аулақ болыңыз.

Осы негізгі пайдалану бөлшектерін игеру арқылы сіз сынақтың дәлдігі мен қайталануын жақсартып қана қоймай, сонымен қатар жабдықтың қызмет ету мерзімін тиімді түрде ұзартып, істен шығу деңгейін төмендете аласыз. Іздік өзгерістерге өте сезімтал қалдық еріткіштер сияқты аналитикалық элементтер үшін әрбір пайдалану буынын егжей-тегжейлі басқаруды назардан тыс қалдырмау керек.

Қорытынды

Фармацевтикалық қалдықтарды еріткішпен талдаудың жоғары реттелетін және дәл саласында бас кеңістігі бар құты, кішкентай болса да, маңызды және маңызды рөл атқарады. Үлгіні сақтаудан, тығыздаудан және қыздырудан бастап, автоүлгілеу жүйесімен үйлестіруге дейін, бұл деректердің дұрыстығын қамтамасыз ету үшін бүкіл аналитикалық тізбектегі бірінші қорғаныс желісі болып табылады.

Сапалы бас кеңістігі бар құтылар үлгінің тұтастығын сақтап қана қоймай, ұшып кетудің жоғалуын болдырмайды және инъекцияның консистенциясын жақсартады, сонымен қатар автоматтандырылған талдауда жоғары қайталанатын және сезімтал анықтау үшін қажетті негіз болып табылады. Әсіресе, фармакопея стандарттары талап ететін іздік деңгейдегі сандық талдау кезінде, кішкентай қақпақ ақауы, дұрыс емес материал немесе тіпті үлгіні толтырудың негізсіз операциясы аналитикалық нәтижелерге айтарлықтай әсер етеді.

Дәрілік заттарды әзірлеу және сапаны бақылау автоматтандыру дәрежесі мен анықтау өткізу қабілетін арттыра бергендіктен, бас кеңістікті флакондардың сапа стандарттары да жоғарылауда. Материалдың тазалығынан, атаулардың сәйкестігінен бастап жүйенің үйлесімділігіне дейін болашақ бас кеңістікті флакондар тек тұрақты және сенімді ғана емес, сонымен қатар жоспарлау зертханасында «стандартталған интерфейс» рөлін атқаруы керек, бұл деректерді бақылауға, әдістерді көбейтуге және сапаны бақылауды одан әрі жетілдіруге көмектеседі.